La depressione rappresenta la più frequente causa di disabilità nel mondo, affliggendo il 4,4% della popolazione e causando il 2,5% di DALYs (Disability – adjusted life year o anni di vita persi a causa di una malattia), soprattutto nel genere femminile. L’obiettivo del trattamento consiste nel ridurre il rischio di ricadute, che aumenta notevolmente in pazienti resistenti (treatment resistant depression – TRD).
In caso di TRD, diversi studi hanno dimostrato l’efficacia dell’esketamina nel breve termine, mentre sono ancora limitate le conoscenze dei suoi effetti nel lungo termine.
Questo trial clinico controllato e randomizzato dalla durata di 28 settimane mira a valutare se, in caso di TRD, un uso prolungato di esketamina associata ad antidepressivi orali determini nel lungo termine un effetto antidepressivo maggiore rispetto all’utilizzo esclusivo di antidepressivi orali. L’efficacia dell’esketamina è stata valutata considerando la comparsa di ricadute nei soggetti trattati con il farmaco stesso. Le ricadute sono state identificate con la ricomparsa di sintomatologia depressiva.
297 pazienti con TRD sono stati trattati per 16 settimane con uno spray nasale a base di esketamina (con dosaggio di 56 o 84 mg) associato ad antidepressivi orali (inibitori selettivi della serotonina o SSRI e inibitori selettivi della serotonina e noradrenalina o SNRI). In base ai risultati ottenuti, i pazienti sono stati successivamente suddivisi in due gruppi. In particolare un gruppo di 176 soggetti ha presentato una remissione stabile, identificata come una completa risposta alla terapia e diminuzione significativa della sintomatologia (questi pazienti hanno ottenuto un punteggio ≤ 12 alla Montgomery Asberg Depression Rating Scale – MADRS). Parallelamente un secondo gruppo di 121 soggetti ha invece presentato una risposta stabile, definita come una diminuzione della sintomatologia che però non soddisfava i criteri di remissione stabile (hanno infatti ottenuto una riduzione ≥ 50% del punteggio MADRS, mantenendo però un punteggio > 12). Entrambi questi gruppi sono stati nuovamente divisi in due in modo randomizzato: metà dei soggetti ha continuato il trattamento con esketamina e antidepressivi orali, mentre all’altra metà agli antidepressivi orali è stato associato un placebo.
Tra i 176 pazienti precedentemente identificati in remissione stabile, il 26.7% dei soggetti che avevano continuato il trattamento con esketamina e il 45.3% di quelli che avevano assunto il placebo hanno avuto una ricaduta.
Tra i 121 pazienti che avevano ottenuto una risposta stabile al trattamento, il 25.8% dei soggetti che avevano continuato con l’esketamina e il 57.6% di quelli che avevano assunto il placebo hanno avuto una ricaduta.
E’ stato osservato quindi che il trattamento prolungato con esketamina e antidepressivi orali dimezza il rischio di ricaduta nei pazienti che precedentemente avevano una remissione stabile (HR, 0.49; 95% CI, 0.29-0.84; P = .003) e provoca una diminuzione del 70% del rischio di ricaduta nei pazienti che avevano una risposta stabile (HR, 0.30; 95% CI, 0.16-0.55: P < .001).
Una problematica analizzata dallo studio consiste nella possibilità che l’aumento del numero di ricadute nei soggetti che avevano assunto il placebo nella seconda fase dello studio fosse l’espressione di una crisi di astinenza o effetto rebound. Questa associazione però è stato ritenuta poco probabile poiché la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di esketamina è rapida solo nelle prime 2-4 ore, non coincidendo dal punto di vista temporale con le ricadute rilevate.
Un’altra questione che potrebbe essere analizzata riguarda l’associazione dell’esketamina ad altri antidepressivi. In particolare sarebbe interessante verificare una possibile variabilità dei risultati a seconda dell’antidepressivo orale utilizzato e del suo dosaggio, in modo tale da definire più precisamente l’efficacia dell’esketamina somministrata singolarmente e un possibile effetto sinergico quando associata a particolari farmaci.
Questo studio ha dimostrato una superiorità clinicamente significativa dell’utilizzo di esketamina e antidepressivi orali in confronto all’utilizzo dei soli antidepressivi orali e ha fornito ulteriori dati a supporto della sicurezza dell’esketamina nel lungo termine.