Tipologie di studio: studi sperimentali
Cosa sono gli studi sperimentali?
Gli studi sperimentali, in particolar modo gli studi randomizzati controllati (RCT), rappresentano il gold standard nella valutazione di efficacia di un intervento sanitario preventivo, terapeutico o riabilitativo. Si tratta di sperimentazioni pianificate, disegnate e condotte su un gruppo specifico di pazienti, allo scopo di definire il miglior trattamento possibile per gli individui affetti da una specifica patologia o condizione.
A differenza degli studi osservazionali, questi studi offrono al ricercatore la possibilità di intervenire in maniera diretta sulle variabili indipendenti, ovvero l’esposizione ad una sostanza o ad una procedura, per poterne determinare direttamente l’effetto.
In Italia, sono sottoposti al controllo delle autorità sanitarie: AIFA, ISS, Comitati Etici regionali e locali.
Si dividono in:
- Trial Terapeutici: sono condotti su pazienti affetti da una determinata malattia allo scopo di valutare l’efficacia di un trattamento rispetto ad altri. Sono i più comuni, si tratta delle già citate sperimentazioni cliniche controllate. In questi casi i soggetti eleggibili vengono allocati in due o più gruppi attraverso la randomizzazione, una procedura di assegnazione casuale al gruppo di trattamento piuttosto che a quello di controllo.
- Trial Preventivi: si dividono in sperimentazioni sul campo (studi sul singolo individuo, condotti su persone in cui la malattia è assente al momento dell’arruolamento) e sperimentazioni comunitarie (studi su larga scala, comunità di persone sane che vengono sottoposte a interventi preventivi senza coinvolgimento diretto).
Sperimentazioni cliniche controllate: cosa sono gli RCT?
Gli RCT (Randomized Controlled Trials) sono studi sperimentali randomizzati e controllati. “Randomizzati” poiché i soggetti eleggibili vengono allocati nei diversi gruppi di trattamento attraverso un’assegnazione del tutto casuale. Esistono diverse possibilità di randomizzazione e questa può essere fatta dallo sperimentatore dello studio o computer based: può essere semplice, stratificata, a blocchi, ecc.
La randomizzazione, quindi, può essere variabile come procedura e di conseguenza non bisogna per forza associare gli RCT a uno studio di qualità, bisogna sempre fare attenzione e approfondire le caratteristiche di un paper, senza dare nulla per scontato.
“Controllati” poiché l’andamento clinico del gruppo dei pazienti che riceve il nuovo farmaco deve essere paragonato, cioè controllato, con quello di un gruppo di confronto che non riceve il nuovo farmaco, ma riceve la terapia tradizionale o un placebo. Il placebo è una sostanza inattiva, somministrata nella forma e nei modi della sostanza attiva di confronto.
Gli RCT possono svolgersi in:
- cieco: i pazienti non sanno quale trattamento ricevano.
- doppio cieco: né pazienti né sperimentatori sanno quale trattamento è somministrato a ciascun soggetto.
- triplo cieco: pazienti, sperimentatori e neanche il valutatore sa quale trattamento viene somministrato a ogni partecipante.
Lo scopo è evitare, da un lato, che il soggetto che riceve la terapia sia influenzato, più o meno positivamente, dalla consapevolezza di stare ricevendo una determinata cura; dall’altro, garantire l’imparzialità dello sperimentatore nel valutare gli effetti della terapia.
Dove si collocano gli RCT nelle fasi di sviluppo di un farmaco?
Solitamente i trial clinici volti a valutare l’efficacia di un nuovo farmaco vengono svolti attraverso diverse fasi, che differiscono per scopo e per tipologia di pazienti eleggibili. Gli RCT vengono utilizzati nella terza fase di sviluppo di un farmaco e per questo sono studi di estrema importanza.
La Fase preclinica ha scopo è ottenere informazioni sugli effetti del farmaco che si sta sviluppando valutando la dose tossica sull’animale, che servirà come punto di partenza per definire la dose tossica sull’uomo.
Successivamente si passa alla Fase 1 dove in diversi trial si incrementa lentamente la dose di farmaco, fino alla comparsa di un evento avverso serio, che stabilisce la dose massima tollerata dall’uomo. Il numero di pazienti arruolati in fase 1 è esiguo e può comprendere volontari sani o pazienti con patologia terminale, senza alternativa terapeutica.
In Fase 2 il trattamento viene testato su un numero maggiore di soggetti affetti dalla patologia. L’obiettivo è stimare l’efficacia del trattamento, sempre tenendo in considerazione anche l’aspetto della sicurezza del farmaco.
Per la Fase 3 viene avviata una sperimentazione su un campione di soggetti molto più ampio e, spesso, su molti centri in più paesi (“studio multicentrico”). Generalmente è questa la fase in cui si utilizzano trial randomizzati e controllati, in cieco o doppio cieco, che confrontano il nuovo trattamento con la migliore terapia disponibile già in uso. Sono molto lunghi e costosi, soprattutto quelli che riguardano le patologie croniche. Proprio per questo motivo spesso gli RCT più importanti riguardano patologie oncologiche/cardiovascolari, condizioni più frequenti nella popolazione generale e per le quali vi sono finanziamenti più cospicui da parte delle ditte farmaceutiche. E’ molto difficile, invece, trovare RCT multicentrici su una malattia rara, perché i finanziamenti sono pochi essendo pochi anche i pazienti affetti.
Infine, nella Fase 4 il focus è sulla sorveglianza dopo l’immissione in commercio del nuovo farmaco (farmacovigilanza) al fine di registrare e analizzare eventuali effetti collaterali tardivi e continuare a monitorare il farmaco dal punto di vista della sicurezza. Il limite degli RCT, infatti, è sono che sono studi che raramente hanno una durata che supera i 4 mesi, per cui non è possibile andare a identificare gli effetti collaterali a lungo termine dei farmaci. Un esempio eclatante di ciò è il caso degli antipsicotici atipici, farmaci utilizzati per il trattamento di patologie psichiatriche come la schizofrenia, che si è scoperto, solo con la fase di farmacovigilanza, creare problemi metabolici e diabete.
Aspetti etici
Poiché in questi studi l’investigatore decide le modalità di allocazione nei gruppi terapeutici, è importante definire eventuali problemi etici.
Vi devono essere delle buone evidenze scientifiche che il nuovo farmaco sia efficace per il trattamento di una determinata malattia;allo stesso tempo, non devono esserci già evidenze indissolubili di una superiorità di un trattamento rispetto a quello somministrato al braccio di controllo. Se, durante il decorso dello studio, dovesse emergere una maggiore efficacia di un intervento rispetto a un altro, bisogna interrompere immediatamente la sperimentazione: in questo caso, tutti i pazienti del braccio di controllo vengono inseriti in quello di intervento. Non sarebbe etico continuare a trattare un paziente con un trattamento evidentemente meno efficace.
Altro aspetto da considerare a livello etico è il consenso informato del paziente, il quale deve essere a conoscenza di tutti gli eventuali rischi e della possibilità che, una volta arruolato, gli venga somministrato il placebo/terapia tradizionale e non il nuovo farmaco.